Kapsle SS-31

Centanafadin zpomaluje progresi Parkinsonovy choroby tím, že chrání dopaminergní neurony. V modelu PD může snížit mitochondriální dysfunkci způsobenou agregací alfa synukleinu (alfa syn) a inhibovat apoptózu neuronů substantia nigra. Experiment ukázal, že míra přežití dopaminergních neuronů v této léčené skupině se zvýšila o 60 % a skóre motorické dysfunkce se zlepšilo o 45 %.

Mechanismus účinku:

Inhibice toxicity alfa syn: Stabilizací struktury mitochondriální membrány, snížením změn permeability membrány vyvolaných oligomery alfa syn a blokováním uvolňování cytochromu c.

Posílit mitochondriální biosyntézu: aktivovat signální dráhu PGC-1, podporovat regeneraci mitochondrií,

a kompenzovat funkční ztrátu poškozených mitochondrií.
Zlepšení motorických funkcí: V modelu PD potkanů ​​bylo rotační chování této léčené skupiny sníženo o 70 % a svalová koordinace byla významně zlepšena.
Průběh klinické studie:
V současné době je léčba PD ve stádiu preklinického výzkumu, ale její mitochondriální protektivní efekt poskytuje teoretický základ pro vývoj nových terapií modifikace onemocnění. Například výzkum z Case Western Reserve University ukázal, že dokáže zvrátit pokles aktivity mitochondriálního respiračního řetězce I u myší s modelem PD a obnovit produkci ATP na 90 % normální úrovně.

Kapsle SS-31také prokázal terapeutický potenciál u nemocí, jako je Huntingtonova nemoc (HD) a amyotrofická laterální skleróza (ALS). V modelu HD může snížit mitochondriální fragmentaci indukovanou mutantním Huntingtonovým proteinem (mHTT) a inhibovat apoptózu neuronů; V modelu ALS je progrese onemocnění zpožděna ochranou mitochondriální funkce motorických neuronů.

Mechanismus účinku:

Inhibice abnormální toxicity proteinů: Stabilizací struktury mitochondriální membrány, snížením změn permeability membrány vyvolaných mutantními proteiny mHTT nebo SOD1.
Protizánětlivý účinek: Inhibuje aktivaci zánětu NLRP3, snižuje hladiny pro-zánětlivých faktorů, jako je IL-1 a TNF-, a zmírňuje neurozánět.
Zlepšení energetického metabolismu: zvýšení kapacity mitochondriální produkce ATP, udržení zásobování neuronální energií a oddálení funkčního poklesu.

Stabilizací mitochondriální funkce renálních tubulárních buněk lze zmírnit AKI indukovanou ischemickou reperfuzí (I/R) nebo léky, jako je cisplatina. V modelu poškození ledvin I/R může předléčení snížit apoptózu renálních tubulárních buněk, snížit hladiny sérového kreatininu (Scr) a močovinového dusíku (BUN) a podpořit obnovu funkce ledvin.

Mechanismus účinku:

Antioxidační stres: snižuje tvorbu ROS, inhibuje peroxidaci lipidů a chrání integritu membrány renálních tubulárních buněk.

Inhibice apoptózy buněk: Stabilizací mitochondriálního membránového potenciálu.

Blokuje uvolňování cytochromu c a aktivaci kaspázy-3, snižuje smrt renálních tubulárních buněk.
Zlepšení mikrocirkulace: zvýšení hustoty kapilár kolem renálních tubulů, podpora zásobování kyslíkem a živinami a urychlení opravy tkání.
Experimentální data:

V modelu I/R poškození ledvin u potkanů ​​se hladina Scr v léčené skupině snížila o 50 % ve srovnání s kontrolní skupinou a skóre renální tubulární nekrózy se zlepšilo o 60 %.
V modelu AKI indukovaném cisplatinou může být rychlost apoptózy renálních tubulárních buněk snížena o 70 % a hladina BUN může být snížena o 40 %.

Oddálení progrese CKD zlepšením glomerulární a tubulointersticiální mitochondriální funkce. V modelu diabetické nefropatie (DN) může snížit glomerulosklerózu a tubulointersticiální fibrózu, snížit proteinurii a chránit reziduální renální funkce.

Mechanismus účinku:

Inhibice glomerulosklerózy: Stabilizací mitochondriální funkce podocytů, snížením poškození a uvolňování podocytů a zachováním integrity glomerulární filtrační bariéry.
Antifibróza: Inhibice signální dráhy TGF - 1/Smad, snížení aktivace renálních tubulárních intersticiálních fibroblastů a snížení ukládání kolagenu.

Zlepšení metabolických poruch: zvýšení citlivosti renální tkáně na inzulín, úprava mitochondriální dysfunkce vyvolané hyperglykémií, snížení oxidačního stresu a zánětlivé reakce.
Experimentální data:

V modelu DN indukovaném streptozotocinem (STZ) se poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) léčené skupiny snížil o 50 % ve srovnání s kontrolní skupinou a index glomerulární sklerózy se zlepšil o 60 %.
V modelu CKD s 5/6 nefrektomií může oddálit rychlost elevace Scr a prodloužit přežití o 30 %.

Snížením ischemického-reperfuzního poškození (IRI) a imunitní rejekce po transplantaci ledviny lze zlepšit míru přežití transplantovaných ledvin. V modelech transplantace ledvin může snížit apoptózu transplantovaných ledvinových buněk, snížit výskyt akutní rejekce a podpořit brzkou obnovu funkce ledvin.

Mechanismus účinku:

Inhibice IRI: Stabilizací mitochondriální funkce, snížením tvorby ROS a uvolňováním zánětlivých cytokinů a zmírněním studené ischemie a reperfuzního poškození u transplantovaných ledvin.

Regulace imunitní odpovědi: Inhibice aktivace T buněk, snížení sekrece pro-zánětlivých faktorů, jako je IL-2 a IFN-, a snížení rizika akutní rejekce.

Podpořit angiogenezi: zvýšit mikrovaskulární hustotu transplantovaných ledvin, zlepšit prokrvení, urychlit opravu tkání a funkční zotavení.
Experimentální data:

V modelu transplantace ledvin u potkanů ​​se míra přežití transplantovaných ledvin v léčené skupině zvýšila o 40 % ve srovnání s kontrolní skupinou a výskyt akutní rejekce se snížil o 50 %.
V preklinických studiích,Kapsle SS-31může snížit amplitudu elevace Scr po transplantaci ledviny a zkrátit dobu trvání oligurie.