Peptid angiotensin II

Ang II je lineární oktapeptid s kyselinou asparagovou na N-konci a fenylalaninem na C-konci. Hydrofobní zbytky jsou koncentrovány na C-konci, zatímco hydrofilní zbytky jsou distribuovány na N-konci, což mu dodává vysokou afinitu k receptoru, širokou tkáňovou distribuci a krátký poločas -životnosti (1–2 minuty). Proces generování je následující: renin (renální glomerulární buňky) → smykový angiotenzinogen (játra) → angiotenzin I (dekapeptid) → ACE (plíce/endoteliální buňky) → Ang II (oktapeptid); Metabolismus je převážně degradován na neaktivní fragmenty aminopeptidázou a neutrální endopeptidázou (NEP).

Organizační distribuce: Široce distribuované po celém těle, vaskulární endotel/hladký sval, ledviny (proximální tubuly/glomeruly), kůra nadledvin, srdce, mozek (hypotalamus/mozkový kmen), játra, tuková tkáň a imunitní buňky mají nejvyšší koncentrace a jsou hlavními mediátory RAAS v oběhu a místních tkáních.
Exprese receptoru: AT1 receptory (spojené s Gq): široce exprimované v hladkém svalstvu cév, myokardu, ledvinách, nadledvinách, mozku a játrech, zprostředkovávají hlavní účinky, jako je vaskulární konstrikce, proliferační fibróza, zánět a hypertenze; AT 2 receptor: vysoká exprese během embryonálního stádia a nízká exprese v dospělosti (v patologii upregulovaná), zprostředkovávající antagonistické účinky, jako je relaxace, antiproliferace, proti{0}}zánětlivé účinky a apoptóza.

Ang II aktivuje především následné dráhy, jako je MAPK/ERK, PI3K/AKT, NF - κB, RhoA/ROCK prostřednictvím AT ₁ receptorové dráhy-Gq-PLC-IP ∝/DAG, zprostředkovávající multisystémové účinky, jako jsou krevní cévy, sympatikus, srdce atd.
Vazokonstrikční dráha: Ang II → AT ₁ → Gq → PLC → IP ∝ → Uvolnění Ca ² ⁺ endoplazmatického retikula → elevace intracelulárního Ca ² ⁺ → Kontrakce hladkého svalstva → Zvýšený vaskulární odpor → Zvýšený krevní tlak; Současně aktivujte RhoA/ROCK → inhibujte myosin fosfatázu → udržujte kontrakci hladkého svalstva.

Dráha proliferační fibrózy: aktivace MAPK/ERK, PI3K/AKT → proliferace buněk hladkého svalstva/myokardu, ukládání kolagenu, fibróza, vaskulární/myokardiální hypertrofie.
Zánětlivá dráha: aktivace NF -κB → uvolnění TNF -, IL-6, IL-1, MCP-1 → cévní zánět, poranění endotelu, ateroskleróza.
Dráha retence vody a sodíku v ledvinách: aktivujte Na+/H+ výměník (NHE3), ENaC → zvýšení reabsorpce sodíku a vody v proximálních stočených tubulech → zvýšení objemu krve → zvýšení krevního tlaku.
Sympatická aktivační dráha: působí na sympatické centrum mozkového kmene, dřeň nadledvin → norepinefrin, uvolnění adrenalinu → vazokonstrikce, zvýšená tepová frekvence, zvýšený srdeční výdej → presor.

Ang II je jedním z nejsilnějších vazokonstrikčních peptidů v těle. Za fyziologických podmínek může Ang II rychle regulovat krevní tlak a udržovat stabilitu krevního tlaku prostřednictvím trojitého mechanismu vazokonstrikce, retence vody a sodíku a aktivace sympatiku, zejména v případech hypotenze, ztráty krve, dehydratace a diety s nízkým obsahem soli.

Akutní presor: krevní ztráta/dehydratace → pokles krevního tlaku → uvolnění reninu → generace Ang II → systémové zúžení malých tepen/žilek (přednostně zúžení kožních/viscerálních krevních cév za účelem ochrany prokrvení srdce a mozku) → zvýšený periferní odpor → rychlé zvýšení krevního tlaku; Působení na mozkové cévy → mírná kontrakce, udržování mozkového perfuzního tlaku.
Dlouhodobé udržování krevního tlaku: dieta s nízkým obsahem soli → snížení sodíku v krvi → aktivace reninu Ang II → zvýšená renální reabsorpce sodíku a vody → expanze krevního objemu → udržení krevního tlaku; Současná inhibice uvolňování reninu (negativní zpětná vazba), aby se zabránilo nadměrné aktivaci.

Ang II působí přímo přes ledviny a uvolňuje aldosteron z nadledvin, přesně reguluje metabolismus sodíku, vody a draslíku, udržuje objem krve, osmotický tlak a rovnováhu elektrolytů.
Přímé renální působení: nízká koncentrace Ang II → aktivace proximálního tubulu NHE3 → zvýšená reabsorpce Na⁺ a vylučování H⁺ (reabsorpce HCO ∝⁻); Vysoká koncentrace → inhibuje reabsorpci sodné vody (negativní zpětná vazba).

Uvolňování aldosteronu: Ang II → Adrenální kůra zona glomerulosa AT ₁ receptory → Syntéza a uvolňování aldosteronu → Reabsorpce Na⁺ a vylučování K⁺ v distálních tubulech/sběrných kanálcích → Zvýšený objem krve a snížení draslíku v krvi.
Uvolňování vazopresinu: Ang II → hypotalamus/zadní hypofýza → uvolňování arginin vasopresinu (ADH) → zvýšená reabsorpce vody ve sběrném kanálku → dilatace objemu krve a snížení osmotického tlaku.

Mechanismus účinku: Přímá aktivace AT ₁ receptorů → Silná vazokonstrikce → Zvýšená periferní rezistence → Rychlé zvýšení krevního tlaku; Současně inhibuje uvolňování zánětlivých faktorů, zlepšuje vaskulární permeabilitu, snižuje extravazaci tekutin a chrání perfuzi orgánů.
Klinická účinnost: Fáze III klinické studie (ATHOS-1) prokázala, že skupina léčená Ang II měla významně vyšší míru kompliance krevního tlaku (průměrný arteriální tlak větší nebo rovný 65 mmHg) než kontrolní skupina (70 % vs. 25 %), 50% snížení dávky norepinefrinu a 15% snížení za 28 dní. U pacientů se septickým šokem v kombinaci s akutním poškozením ledvin může zlepšit perfuzi ledvin a snížit riziko zhoršení funkce ledvin.
Použití a dávkování: intravenózní infuze, počáteční dávka 20 ng/kg/min, upravená podle krevního tlaku, maximálně 80 ng/kg/min; Poločas 1-2 minuty, je nutná kontinuální infuze a krevní tlak po vysazení medikace rychle klesá.

Kardiogenní šok: náhlý pokles srdečního výdeje, hypotenze a nedostatečná periferní perfuze způsobená infarktem myokardu, srdečním selháním, myokarditidou atd.; Ang II působí jako lék druhé{0}}řady, když je norepinefrin neúčinný, protože zvyšuje krevní tlak, koronární perfuzi, zlepšuje zásobení myokardu kyslíkem, snižuje excitaci sympatického nervového systému a snižuje spotřebu kyslíku myokardem prostřednictvím silné vazokonstrikce.
Syndrom vaskulární paralýzy: nadměrná vazodilatace, hypotenze a rezistence na katecholaminy po operaci srdce, těžkém traumatu a popáleninách; Ang II může rychle zvrátit vaskulární paralýzu, obnovit vaskulární tonus, zvýšit krevní tlak a snížit užívání vazoaktivních léků.

Hepatorenální syndrom (HRS): Cirhóza/selhání jater → viscerální vazodilatace, snížený efektivní objem cirkulující krve, renální hypoperfuze, renální selhání; Ang II stahuje viscerální krevní cévy, zvyšuje účinný objem cirkulující krve, zlepšuje renální perfuzi, zlepšuje funkci ledvin, prodlužuje přežití a získává čas na transplantaci jater.
Hypotenze během dialýzy: rychlá ultrafiltrace, náhlé snížení objemu krve, vazodilatace → hypotenze, závratě, nevolnost a přerušení dialýzy během hemodialýzy; Kontinuální infuze malých dávek Ang II během dialýzy může udržovat vaskulární napětí, stabilizovat krevní tlak a zajistit hladkou dialýzu.
Endokrinní poruchy: Addisonova choroba (nedostatečnost nadledvin) → nedostatek aldosteronu, ztráta sodíku a vody, hypotenze, hyperkalémie; Ang II může přímo zužovat krevní cévy, zvyšovat krevní tlak a snižovat ztráty sodíku a vody a slouží jako adjuvantní terapie pro glukokortikoidy/mineralokortikoidy.