Bioglutide NA-931

Aktivace GLP-1R má přitom významné účinky i v gastrointestinálním traktu. Může působit na buňky hladkého svalstva v gastrointestinálním traktu a zpomalovat tak rychlost vyprazdňování žaludku. To znamená, že doba setrvání potravy v gastrointestinálním traktu se prodlouží, což jedincům umožňuje cítit se sytí po delší dobu. Tento duální mechanismus účinku, jmenovitě potlačení chuti k jídlu v centrálním nervovém systému a zvýšení sytosti v gastrointestinálním traktu, společně dosahuje účinné kontroly příjmu potravy. Klinické údaje poskytují silný důkaz pro tento mechanismus, přičemž pacienti během 13týdenní studie snížili svůj denní příjem kalorií přibližně o 30 %. Tento významný účinek je připisován především aktivaci GLP-1R, což plně demonstruje jeho klíčovou roli v procesu hubnutí.

Aktivace GIPR hraje kromě regulačního vlivu na slinivku břišní také důležitou roli v tukové tkáni. Může podporovat příjem a využití glukózy tukovou tkání, což umožňuje, aby více glukózy vstoupilo do adipocytů a bylo přeměněno na triglyceridy pro skladování. Současně tento proces také snižuje hromadění tuku v jiných tkáních, jako jsou játra, čímž se zlepšuje celkový metabolismus tuků. Ve studii fáze II s přípravkem se glykémie pacienta nalačno snížily o 1,2 mmol/l a glykovaný hemoglobin (HbA1c) se snížil o 0,8 %. Tento významný účinek úzce souvisí s inzulinovým senzibilizačním účinkem GIPR, což dále potvrzuje význam aktivace GIPR v metabolické regulaci.

Mezitím má aktivace GCGR také významný dopad na metabolismus jater. Může aktivovat jaterní glukoneogenezi a dráhy tvorby ketolátek. Glykogeneze se týká procesu přeměny necukerných látek (jako je laktát, glycerol atd.) na glukózu, která pomáhá udržovat rovnováhu krevního cukru, zejména během hladu nebo dlouhodobého cvičení. Tvorba ketolátek je proces, při kterém játra přeměňují mastné kyseliny na ketolátky, které mohou sloužit jako zdroj energie pro důležité orgány, jako je mozek. Aktivací těchto drah aktivace GCGR nejen udržuje stabilitu krevního cukru, ale také poskytuje další zdroj energie pro tělo.

IGF-1R je receptor pro inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) a hraje zásadní roli v růstu svalů a regulaci metabolismu. Když aktivuje IGF-1R, spustí řadu fyziologických procesů, které jsou prospěšné pro ochranu svalů a zlepšení metabolismu.

Ve svalové tkáni může aktivovaný IGF-1R působit na svalové satelitní buňky. Svalové satelitní buňky jsou kmenové buňky ve svalech, které mají schopnost samoobnovy a diferenciace na zralé svalové buňky. Aktivace IGF-1R může podporovat proliferaci a diferenciaci svalových satelitních buněk, a tím podporovat syntézu svalových proteinů. Mezitím může také inhibovat rozpad svalů zprostředkovaný ubikvitinovým proteazomovým systémem (UPS) a autofagickým lysozomovým systémem (ALS). UPS a ALS jsou důležité cesty pro degradaci intracelulárních proteinů, které hrají klíčovou roli při rozpadu svalů. Inhibicí těchto dvou systémů snižuje aktivace IGF-1R degradaci svalových proteinů, čímž zabraňuje ztrátě svalů během hubnutí.

GLP-1R a GIPR hrají synergickou roli při regulaci příjmu energie. Potlačují chuť k jídlu dvojí cestou centrálního nervového systému (hypotalamus) a periferních signálů (gastrointestinální trakt), čímž tvoří víceúrovňový mechanismus regulace chuti k jídlu.

Na úrovni centrálního nervového systému aktivace GLP-1R snižuje sekreci ghrelinu. Ghrelin je molekula signalizující hlad produkovaná vyprazdňováním žaludku, která může působit na centrum hladu v hypotalamu a stimulovat pocit hladu jedince. Aktivace GLP-1R snižuje přenos signálů hladu u zdroje inhibicí sekrece ghrelinu. Aktivace GIPR zároveň zesiluje přenos signálů sytosti. Signál sytosti je přenášen do centra sytosti hypotalamu prostřednictvím nervových drah, což způsobuje, že jednotlivci pociťují sytost. Synergický účinek GLP-1R a GIPR zpřesňuje a zefektivňuje regulaci chuti k jídlu v centrálním nervovém systému.

GCGR hraje vedoucí roli v podpoře odbourávání tuků, zatímco GLP-1R a GIPR také hrají důležitou pomocnou roli. GCGR aktivuje hormonálně citlivou lipázu (HSL) v tukové tkáni, což je kritický krok při odbourávání tuků. HSL může katalyzovat rozklad tuku na volné mastné kyseliny (FFA) a glycerol, což umožňuje tuku uvolňovat energii.

Současně mají GLP-1R a GIPR inhibiční účinky na syntézu tuků zlepšením citlivosti na inzulín. Inzulin je důležitý hormon, který podporuje syntézu tuků. Když se citlivost na inzulín zvýší, buňky zvýší příjem a využití glukózy, což vede ke snížení hladiny cukru v krvi a snížení sekrece inzulínu. Navíc aktivace GLP-1R a GIPR může přímo inhibovat aktivitu syntázy tuku (FAS). FAS je klíčový enzym v procesu syntézy tuku a snížení jeho aktivity sníží syntézu tuku. Tento efekt "podporující rozklad inhibující syntézu" způsobí, že se metabolismus tuku v těle pacienta posune směrem k rozkladu, což má za následek významné snížení procenta tělesného tuku.

Termogeneze označuje proces, kterým tělo generuje teplo prostřednictvím metabolických procesů, zejména v chladném prostředí nebo při cvičení, kde je termogeneze zesílena. Aktivace GCGR může podporovat termogenní aktivitu v hnědé tukové tkáni, což je speciální typ tukové tkáně, která dokáže přeměnit chemickou energii na energii tepelnou, a tím zvýšit spotřebu energie.

IGF-1R dále zvyšuje klidový energetický výdej (REE) posílením svalové hmoty. Svaly jsou jedním z největších metabolických orgánů v lidském těle a nárůst svalové hmoty znamená zvýšení bazálního metabolismu organismu, který spotřebovává více energie i v klidovém stavu. Klinické údaje ukazují, že může zvýšit denní energetický výdej pacientů asi o 200-300 kcal, což odpovídá energetickému výdeji při běhání po dobu 30 minut. Toto významné zvýšení energetického výdeje pomáhá pacientům dosáhnout jejich cílů v oblasti hubnutí.

Ve fázi II studie NA-931 zůstala pacientova svalová hmota stabilní a procento tělesného tuku se snížilo o 12 %. Tento výsledek je lepší než tradiční léky na hubnutí, jako je semaglutid, který má míru ztráty svalové hmoty asi 5% -10%, což plně demonstruje výhodubioglutid NA-931při ochraně svalové hmoty. Tato výhoda nejen pomáhá zlepšit kvalitu života pacientů, ale také snižuje riziko opětovného nárůstu hmotnosti po snížení hmotnosti, což poskytuje záruku pro udržení dlouhodobých-účinků hubnutí.